Las terapias CAR-T se han convertido en uno de los tratamientos más prometedores en distintos cánceres para lograr su remisión. En 2013, la revista Science reconoció este tipo de inmunoterapia como «El Avance del Año» y fue aprobada por el organismo regulador de medicamentos de Estados Unidos en 2017. Sus resultados son más que esperanzadores: dos pacientes que fueron tratados con esta terapia en 2010 siguen en remisión más de una década después, superando todas las expectativas.
Para entender mejor en qué consiste este tipo de terapia, en qué cánceres se puede aplicar y cuál es su futuro, hablamos con la doctora Mariana Bustos, hematóloga del Hospital Universitario Gregorio Marañón, que recientemente participaba en el Congreso de Hematología de Estados Unidos centrado en estas terapias, donde ha presentado el análisis de datos de vida real en España de los pacientes con linfoma B difuso de células grandes.
¿En qué consiste la terapia CAR-T?
Es un tipo de inmunoterapia que se basa en utilizar las células de las defensas, los linfocitos T, y modificarlos genéticamente para que reconozcan al tumor y puedan unirse a él y eliminarlo. Lo que se hace es una aféresis: se conecta al paciente a una máquina como si fuera de diálisis, se le saca sangre, y a partir de esa muestra se procesa en el laboratorio y se le pasa información genética a través de un virus que se inserta en el ADN del linfocito del paciente. Eso le da a la célula una información que le permite después expresar en su superficie una molécula que va a identificar al tumor y se va a unir a él para eliminarlo, es un receptor quimérico, de ahí el nombre de la terapia, CAR significa chimeric receptor antigen. Intenta emular al sistema inmune, en el sistema inmune el linfocito T necesita de otra célula que lo ayude para activarse y aquí esta quimera se puede activar por sí misma con molécula coactivadoras y sea eficaz a la hora de eliminar las células tumorales.
¿A qué tipos de cáncer se está aplicando?
A linfoproliferativos B, donde empezó su uso, al linfoma B difuso de células grandes, que es el más frecuente, y a la leucemia linfoblástica aguda. En estas entidades está aprobado desde hace varios años, en España lo estamos utilizando desde 2019, el CAR-T aunque se haga con linfocitos del paciente es un producto farmacéutico, el que hace todo el procesamiento es la farma, pero también hay CAR-T académicos que se hacen en los hospitales, en los laboratorios, y en España el más conocido es el de hospital Clinic. También está aprobado por la Agencia Reguladora del Medicamento de USA y Europa el linfoma folicular, y hago la salvedad porque en España aún no está financiado, lo mismo nos pasa con el linfoma de células del manto, que está aprobado desde el año pasado y no hay financiación, y esto es un problema. También aprobación los CAR-T para el mieloma múltiple y se empiezan a probar en enfermedades autoinmunes como el lupus, se piensa que esta terapia tiene por delante un panorama muy amplio. En el cáncer sólido el CAR-T como el que usamos nosotros no es útil, necesita modificaciones específicas, pero indudablemente también va a ser el camino del cáncer sólido en un futuro no muy lejano.
¿Es válida para cualquier paciente o hay que cumplir una serie de requisitos?
Al ser tan innovadora, porque es un cambio completo de paradigma, de la pastilla o el tratamiento intravenoso a que te quiten los linfocitos, al principio se restringió mucho por si los pacientes mayores no lo podían recibir. pero cada vez nos vamos dando cuenta que es una terapia que tiene una aplicación muy amplia a casi todos los pacientes, incluso cada vez tenemos más datos con pacientes añosos por encima de los 80 años en los que la terapia es igual de efectiva y el perfil de toxicidad es también muy similar al de los pacientes jóvenes así que estamos viendo que se puede aplicar a la mayoría de los pacientes. Es cierto que todavía no está desde el inicio. También nos viene el paciente a consulta porque leyó sobre el CAR-T y quiere uno para tratarse, ahora mismo se usa en pacientes retraídos o refractarios, que ya tuvieron su tratamiento inicial y la enfermedad vuelve. Se usa en segunda o tercera línea y para su avance a líneas anteriores necesitas su ensayo clínico, demostración de eficacia, perfil de toxicidad… pero cada vez se ponen antes y empieza a haber ensayos clínicos en primera línea de tratamiento.
Ahora mismo el CAR-T se usa en pacientes que ya tuvieron un tratamiento y la enfermedad vuelve
¿Se trata de un tratamiento con muchos efectos secundarios o en este aspecto también mejora los tratamientos actuales?
La terapia CAR-T tiene un perfil de toxicidad característico que tiene que ver con el linfocito transformado, pues cuando choca con la célula tumoral se produce una inflamación en el organismo. El linfocito libera sustancias que crean inflamación y se asocia a la toxicidad, es el síndrome de liberación de citocinas, otras terapias que utilizan al linfocito también tienen este tipo de toxicidad. El perfil de toxicidad es diferente al que estamos acostumbrados, sobre todo en este punto de la inflamación. Pero no significa que no sean tóxicos, aunque cada vez se va mejorando el perfil de toxicidad y vamos mejorando cómo tratarlo, con estrategias que permiten disminuir esa toxicidad.
¿Qué porcentaje de éxito tienen actualmente este tipo de terapias?
Depende cada patología, pero si hablamos del linfoma difuso de células grandes, que es donde más se utiliza esta terapia a día de hoy, ha sido un cambio completo de paradigma en el tratamiento, porque pacientes que recaían con un transplante autólogo de médula ósea o que ni siquiera podían acceder a él por su situación clínica, no tenían ninguna opción antes. Su posibilidad de fallecer era cercana al 100%. Y eso ha cambiado. Si bien tenemos muchos pacientes que recaen a la terapia CAR-T, de los pacientes que llegan a recibir las células, entre el 40 y el 50% se curan, es un cambio brutal. Y lo mismo se puede trasladar a las otras enfermedades con distintos porcentajes. En el linfoma de células del manto los resultados que se obtienen son impresionantes, en el mieloma múltiple son pacientes en los que ya han fallado las tres terapias anteriores, pero incluso en esa población que antes no había nada que hacer ofrece buenos resultados. Es una estrategia que viene a mejorar completamente la perspectiva de los pacientes.
Los pacientes que llegar a recibir esta terapia, entre el 40 y el 50% se curan, es un cambio brutal
¿Considera que este tipo de terapias marca un antes y un después en el tratamiento de esta enfermedad?
Sin duda, es una nueva era, la era de la inmunoterapia, porque los CAR-T y los anticuerpos específicos, usar el sistema inmunológico para que nos defienda, es una nueva era de terapias.
¿Es la gran esperanza en general en el abordaje del cáncer?
A los que nos dedicamos a esto nos cuesta escuchar la palabra cáncer porque son muchas enfermedades diferentes entre sí, indudablemente la inmunoterapia viene a dar mucha esperanza aunque falta muchísimo, pero necesitamos mucha investigación en cada patología en particular, el cáncer no es solo una enfermedad, yo que me dedico al linfoma, hay más de cien linfomas diferentes que se tratan de manera diferente. Entonces es fundamental la investigación, queda mucho por recorrer, pero la inmunoterapia ha cambiado las tasas de supervivencia en muchas enfermedades. Y lamentablemente todavía quedan patologías donde no hay ninguna solución. Si bien es esperanzador, hay cánceres sin ninguna opción de tratamiento, es una terrible realidad pero existe. La investigación es necesaria, y la inmunoterapia es uno de los caminos y abre una esperanza muy grande.
¿Qué retos se plantean actualmente en el desarrollo de este tipo de terapias?
Retos muchos porque hay que buscar la diana, la molécula con la que se une el CAR-T, la mejor para que se una a la célula tumoral, y no produzca daños, y la elimine de la mejor manera. Es un desafío porque en muchas patologías se conoce pero en otras, como la leucemia aguda mieloide no se ha identificado, es un ejemplo entre muchos miles. Incluso dianas combinadas y terapias secuenciales, mejorar los perfiles de toxicidad y bajar esa inflamación de la que antes hablaba, adelantar estas terapias en líneas de tratamiento anterior e incluso en pacientes en el debut de su enfermedad, que se está comparando ahora mismo con la quimioterapia estándar para ver si se puede evitar el uso de quimioterapia… los retos son infinitos. Estamos ante el boom de la inmunoterapia y esto es una excelente noticia pero todavía queda mucho por recorrer. Y no solo la investigación para llegar al desarrollo de estas terapias es importante, sino que cuando la innovación existe y aparece que la podamos utilizar, porque ahora mismo en España tenemos el problema de que no podemos poner determinados tratamientos al paciente porque no están financiados.
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